Produkter

Hepatotoksicitet af lægemiddelkandidater er en af ​​de største bekymringer ved lægemiddelscreening i tidlig lægemiddelopdagelse.Påvisning af hepatisk oxidativ stress kan være en tidlig indikator for hepatotoksicitet og gavner lægemiddelvalg.Glutathion (GSH) og glutathion disulfid (GSSG) parret, som et af de vigtigste intracellulære redoxregulerende par, spiller en vigtig rolle i at beskytte celler mod oxidativ stress, der er forårsaget af ubalance mellem prooxidanter og antioxidanter.Den kvantitative bestemmelse af GSSG/GSH-forhold og koncentrationerne af GSH og GSSG er blevet brugt til at indikere oxidativ stress i celler og væv.I denne undersøgelse testede vi muligheden for at bruge biliære GSSG/GSH-forhold som en biomarkør for at afspejle hepatisk oxidativ stress og lægemiddeltoksicitet.Fire forbindelser, der vides at ændre GSH- og GSSG-niveauer, blev testet i denne undersøgelse.Diquat (diquat-dibromidmonohydrat) og acetaminophen blev administreret til rotter.Paraquat og tert-butylhydroperoxid blev administreret til mus for at inducere ændringer af galde-GSH og GSSG.Galde-GSH og GSSG blev kvantificeret ved hjælp af kalibreringskurver fremstillet med kunstig galde for at tage højde for enhver galdematrix-effekt i LC-MS-analysen og for at undgå interferens af endogene GSH og GSSG.Med fire eksempler (i rotter og mus) på lægemiddel-inducerede ændringer i kinetikken af ​​biliær GSSG/GSH-forhold, viste denne undersøgelse potentialet for at udvikle et eksponeringsresponsindeks baseret på biliære GSSG/GSH-forhold til forudsigelse af hepatisk oxidativ stress.