Produkter

Lægemiddelinduceret leverskade er en af ​​hovedårsagerne til medicinnedslidning.Evnen til at forudsige lægemiddelkandidaters levervirkninger ud fra deres kemiske strukturer er afgørende for at hjælpe med at guide eksperimentelle lægemiddelopdagelsesprojekter mod sikrere lægemidler.I denne undersøgelse har vi samlet et datasæt af 951 forbindelser, der rapporteres at producere en bred vifte af effekter i leveren hos forskellige arter, omfattende mennesker, gnavere og ikke-gnavere.Levereffekterne for dette datasæt blev opnået som hævdelsesmetadata, genereret fra MEDLINE-abstrakter ved hjælp af en unik kombination af leksikalske og sproglige metoder og ontologiske regler.Vi har analyseret dette datasæt ved hjælp af konventionelle keminformatiske tilgange og behandlet adskillige spørgsmål vedrørende krydsartskonkordans af leverpåvirkninger, kemiske determinanter for leverpåvirkninger hos mennesker og forudsigelsen af, om en given forbindelse sandsynligvis vil forårsage en leverpåvirkning hos mennesker.Vi fandt, at overensstemmelsen af ​​leverpåvirkninger var relativt lav (ca. 39-44%) mellem forskellige arter, hvilket øgede muligheden for, at artsspecificitet kunne afhænge af specifikke træk ved kemisk struktur.Forbindelser blev grupperet efter deres kemiske lighed, og lignende forbindelser blev undersøgt for den forventede lighed mellem deres artsafhængige levereffektprofiler.I de fleste tilfælde blev lignende profiler observeret for medlemmer af den samme klynge, men nogle forbindelser optrådte som outliers.Outliers var genstand for fokuseret assertion regeneration fra MEDLINE såvel som andre datakilder.I nogle tilfælde blev der identificeret yderligere biologiske påstande, som var i overensstemmelse med forventningerne baseret på forbindelsernes kemiske ligheder.Påstandene blev yderligere konverteret til binære annotationer af underliggende kemikalier (dvs. levereffekt vs ingen levereffekt), og binære kvantitative struktur-aktivitetsforhold (QSAR) modeller blev genereret for at forudsige, om en forbindelse ville forventes at producere leverpåvirkninger hos mennesker.På trods af den tilsyneladende heterogenitet af data har modeller vist god forudsigelsesevne vurderet ved eksterne 5-fold krydsvalideringsprocedurer.Den eksterne forudsigelseskraft af binære QSAR-modeller blev yderligere bekræftet af deres anvendelse på forbindelser, der blev hentet eller undersøgt efter modellen var udviklet.Så vidt vi ved, er dette det første studie til forudsigelse af kemisk toksicitet, der anvendte QSAR-modellering og andre keminformatiske teknikker til observationsdata genereret ved hjælp af automatiseret tekstmining med begrænset manuel kurering, hvilket åbner nye muligheder for generering og modellering af kemisk toksikologi. data.