Produkter

Sigma-receptor 1 (σR1) er et ikke-opioid transmembranprotein, der kan fungere som en molekylær chaperon ved den endoplasmatiske retikulum-mitokondrielle membran.Ligander for σR1, såsom (+)-pentazocin [(+)-PTZ], bibringer markant retinal neurobeskyttelse in vivo og in vitro.For nylig analyserede vi den retinale fænotype af mus, der mangler σR1 (σR1 KO) og observerede normal retinal morfologi og funktion i unge mus (5-30 uger), men reducerede negative scotopiske tærskelresponser (nSTR'er), retinal ganglioncelle (RGC) tab og forstyrrelse af synsnervens axoner i overensstemmelse med indre retinal dysfunktion efter 1 år.Disse data førte os til at teste hypotesen om, at σR1 kan være kritisk til at forebygge kronisk nethindestress;diabetes blev brugt som modellen for kronisk stress. For at bestemme, om σR1 er påkrævet for (+)-PTZ neurobeskyttende virkninger, blev primære RGC'er isoleret fra vildtype (WT) og σR1 KO mus udsat for xanthin-xanthinoxidase (10 µM: 2 mU/ml) for at inducere oxidativ stress i nærvær eller fravær af (+)-PTZ.Celledød blev evalueret ved terminal deoxynukleotidyltransferase dUTP nick end-mærkning (TUNEL) analyse.For at vurdere virkningerne af kronisk stress på RGC-funktionen blev diabetes induceret i 3-ugers C57BL/6 (WT) og σR1 KO mus, ved hjælp af streptozotocin til at give fire grupper: WT nondiabetic (WT non-DB), WT diabetic (WT-DB) ), σR1 KO ikke-DB og σR1 KO-DB.Efter 12 ugers diabetes, da mus var 15 uger gamle, blev intraokulært tryk (IOP) registreret, elektrofysiologisk test blev udført (inklusive påvisning af nSTR'er), og antallet af RGC'er blev talt i retinale histologiske snit. In vitro undersøgelser viste, at (+)-PTZ kunne ikke forhindre oxidativ stress-induceret død af RGC'er høstet fra σR1 KO-mus, men gav robust beskyttelse mod død af RGC'er høstet fra WT-mus.I undersøgelserne af kronisk stress induceret af diabetes var IOP målt i de fire musegrupper inden for det normale område;dog var der en signifikant stigning i IOP for σR1 KO-DB mus (16 ± 0,5 mmH g) sammenlignet med de andre testede grupper (σR1 KO ikke-DB, WT ikke-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Med hensyn til elektrofysiologisk testning svarede nSTR'erne for σR1 KO ikke-DB-mus til WT-ikke-DB-mus efter 15 uger;de var imidlertid signifikant lavere i σR1 KO-DB-mus (5 ± 1 µV) sammenlignet med de andre grupper, herunder især σR1 KO-nonDB (12±2 µV).Som forventet svarede antallet af RGC'er i σR1 KO ikke-DB-mus til WT-ikke-DB-mus efter 15 uger, men under kronisk stress af diabetes var der færre RGC'er i nethinderne hos σR1 KO-DB-mus. Dette er den første rapport viser utvetydigt, at de neurobeskyttende virkninger af (+)-PTZ kræver σR1.σR1 KO mus viser normal nethindestruktur og funktion i unge aldre;men når de udsættes for det kroniske stress af diabetes, er der en acceleration af retinale funktionelle underskud hos σR1 KO-mus, således at gangliecelledysfunktion observeres i en meget tidligere alder end ikke-diabetiske σR1 KO-mus.Dataene understøtter hypotesen om, at σR1 spiller en nøglerolle i modulering af retinal stress og kan være et vigtigt mål for retinal sygdom.