Produkter

eucine-rige gentagelse kinase 2 (LRRK2) mutationer er den mest almindelige kendte årsag til Parkinsons sygdom (PD).De kliniske træk ved LRRK2 PD kan ikke skelnes fra idiopatisk PD, med akkumulering af α-synuclein og/eller tau og/eller ubiquitin i intraneuronale aggregater.Dette tyder på, at LRRK2 er en nøgle til at forstå lidelsens ætiologi.Selvom funktionstab ikke ser ud til at være den mekanisme, der forårsager PD hos LRRK2-patienter, er det ikke klart, hvordan dette protein medierer toksicitet.I denne undersøgelse rapporterer vi, at LRRK2-overekspression i celler og in vivo forringer aktiviteten af ​​ubiquitin-proteasom-vejen, og at dette er årsag til akkumuleringen af ​​forskellige substrater med LRRK2-overekspression.Vi viser, at dette ikke er medieret af store LRRK2-aggregater eller sekvestrering af ubiquitin til aggregaterne.Det er vigtigt, at sådanne abnormiteter ikke ses med overekspression af det relaterede protein LRRK1.Vores data tyder på, at LRRK2 hæmmer clearance af proteasomsubstrater opstrøms for proteasomkatalytisk aktivitet, hvilket fremmer akkumulering af proteiner og aggregatdannelse.Således giver vi en molekylær forbindelse mellem LRRK2, den mest almindelige kendte årsag til PD, og ​​dens tidligere beskrevne fænotype af proteinakkumulering.