Produkter

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) har et bredt spektrum af sygdomstilstande lige fra mild steatose karakteriseret ved en unormal tilbageholdelse af lipider i leverceller til steatohepatitis (NASH), der viser fedtophobning, inflammation, ballondannelse og nedbrydning af hepatocytter og fibrose.I sidste ende kan steatohepatitis resultere i levercirrhose og hepatocellulært karcinom. I denne undersøgelse har vi analyseret tre forskellige musestammer, A/J, C57BL/6J og PWD/PhJ, der viser forskellige grader af steatohepatitis, når de administreres en 3,5-diethoxycarbonyl -1,4-dihydrocollidin (DDC)-holdig diæt.RNA-Seq genekspressionsanalyse, proteinanalyse og metabolisk profilering blev anvendt til at identificere differentielt udtrykte gener/proteiner og forstyrrede metabolitniveauer af museleverprøver efter DDC-behandling.Pathway-analyse afslørede ændring af arachidonsyre (AA) og S-adenosylmethionin (SAMe) metabolisme på andre veje.For at forstå metaboliske ændringer af arachidonsyremetabolisme i lyset af sygdomsekspressionsprofiler blev en kinetisk model af denne vej udviklet og optimeret i henhold til metabolitniveauer.Efterfølgende blev modellen brugt til at studere silico-effekter af potentielle lægemiddelmål for steatohepatitis. Vi identificerede AA/eicosanoid-metabolisme som stærkt forstyrret i DDC-inducerede mus ved hjælp af en kombination af en eksperimentel og i silico-tilgang.Vores analyse af AA/eicosanoid metaboliske vej tyder på, at 5-hydroxyeicosatetraensyre (5-HETE), 15-hydroxyeicosatetraensyre (15-HETE) og prostaglandin D2 (PGD2) er forstyrret i DDC-mus.Vi demonstrerer yderligere, at en dynamisk model kan bruges til kvalitativ forudsigelse af metaboliske ændringer baseret på transkriptomiske data i en sygdomsrelateret kontekst.Endvidere blev SAMe-metabolismen identificeret som værende forstyrret på grund af DDC-behandling.Adskillige gener samt nogle metabolitter af dette modul viser forskelle mellem A/J og C57BL/6J på den ene side og PWD/PhJ på den anden side.