Produkter

1. Tidlig T-celle precursor leukæmi (ETP-ALL) er en højrisiko undertype af human leukæmi, som er dårligt forstået på molekylært niveau.Her rapporterer vi translokationer rettet mod den zinkfinger E-boks-bindende transkriptionsfaktor ZEB2 som en tilbagevendende genetisk læsion i umodne/ETP-ALL.Ved hjælp af en betinget gain-of-function musemodel demonstrerer vi, at vedvarende Zeb2-ekspression initierer T-celleleukæmi.Desuden udviser Zeb2-drevet museleukæmi nogle træk ved den humane umodne/ETP-ALL genekspressionssignatur, såvel som et øget leukæmi-initieringspotentiale og aktiverede Janus kinase (JAK)/signaltransducere og transkriptionsaktivatorer (STAT) signalering gennem transkriptionel aktivering af IL7R.Denne undersøgelse afslører ZEB2 som et onkogen i biologien af ​​umodne/ETP-ALL og baner vejen mod prækliniske undersøgelser af nye forbindelser til behandling af denne aggressive undertype af human T-ALL ved hjælp af vores Zeb2-drevne musemodel.

2.Pluripotens, selvfornyelse og differentiering er særlige træk ved embryonale stamceller (ES) og giver derved værdifulde perspektiver inden for regenerativ medicin.Udviklingsprocesser kræver en finjusteret organisation, hovedsageligt reguleret af de velkendte JAK/STAT-, PI3K/AKT- og ERK/MAPK-veje.SPRED'er (Sprouty-relaterede proteiner med EVH1-domæne) blev opdaget som inhibitorer af ERK/MAPK-signalvejen, hvorimod intet var kendt om deres funktioner i ES-celler og under tidlig differentiering indtil videre. Vi genererede SPRED1 og SPRED2 overudtrykkende og SPRED2 knockout murine ES celler til at analysere funktionerne af SPRED-proteiner i ES-celler og under tidlig differentiering.Overekspression af SPRED'er øger markant selvfornyelsen og klonogeniciteten af ​​murine ES-celler, hvorimod mangel på SPRED2 reducerer proliferation og øger apoptose.Under tidlig differentiering i embryoidlegemer fremmer SPRED'er den pluripotente tilstand og hæmmer differentiering, hvorved mesodermal differentiering til kardiomyocytter er betydeligt forsinket og hæmmet.LIF- og vækstfaktor-stimulering afslørede, at SPRED'er hæmmer ERK/MAPK-aktivering i murine ES-celler.Der kunne imidlertid ikke påvises nogen effekter på LIF-induceret aktivering af JAK/STAT3- eller PI3K/AKT-signalvejen af ​​SPRED-proteiner. Vi viser, at SPRED'er fremmer selvfornyelse og hæmmer mesodermal differentiering af murine ES-celler ved selektiv undertrykkelse af ERK/ MAPK signalvej i pluripotente celler.