Produkter

Carbamoylphosphatsyntetase 1 (CPS1)-mangel på grund af CPS1-mutationer er en sjælden autosomal-recessiv urinstofcykluslidelse, der forårsager hyperammonæmi, der kan føre til død eller alvorlig neurologisk svækkelse.CPS1 katalyserer carbamoylphosphatdannelse fra ammoniak, bicarbonat og to ATP-molekyler og kræver den allosteriske aktivator N-acetyl-L-glutamat.Kliniske mutationer forekommer i hele CPS1-kodende region, men hovedsageligt i enkeltfamilier, med lidt gentagelse.Vi karakteriserede her den eneste i øjeblikket kendte tilbagevendende CPS1-mutation, p.Val1013del, fundet i elleve ikke-beslægtede patienter af tyrkisk afstamning under anvendelse af rekombinant His-mærket vildtype eller mutant CPS1 udtrykt i baculovirus/insektcellesystem.Den globale CPS1-reaktion og ATPase- og ATP-syntese-delreaktionerne, der afspejler henholdsvis bicarbonat- og carbamat-phosphoryleringstrinene, blev analyseret.Vi fandt, at CPS1 vildtype og V1013del mutant viste sammenlignelige ekspressionsniveauer og renhed, men mutanten CPS1 udviste ingen signifikante resterende aktiviteter.I CPS1-strukturmodellen hører V1013 til en meget hydrofob β-streng i midten af ​​det centrale β-ark af A-underdomænet af carbamatphosphoryleringsdomænet og er tæt på den forudsagte carbamattunnel, der forbinder begge phosphoryleringssteder.Haplotypeundersøgelser antydede, at p.Val1013del er en grundlæggermutation.Som konklusion inaktiverer mutationen p.V1013del CPS1, men gør ikke enzymet voldsomt ustabilt eller uopløseligt.Gentagelse af denne særlige mutation hos tyrkiske patienter skyldes sandsynligvis en stiftende effekt, som er i overensstemmelse med den hyppige slægtskab observeret i den berørte befolkning.