Produkter

De fleste lægemidler mod kræft formår ikke at udrydde tumorer, hvilket fører til udvikling af lægemiddelresistens og sygdomsgentagelse.Hedgehog-signaleringen spiller en afgørende rolle under embryonal udvikling, men er også involveret i kræftudvikling, progression og metastaser.Hedgehog-receptoren Patched (Ptc) er et Hedgehog-signal-målgen, der er overudtrykt i mange kræftceller.Her viser vi en sammenhæng mellem Ptc og resistens over for kemoterapi og giver ny indsigt i Ptc-funktionen.Ptc fjernes fra plasmamembranen ved interaktion med dets ligand Hedgehog eller ved behandling af celler med Hedgehog-signalantagonisten cyclopamin.I begge tilfælde observerede vi efter inkubation af celler med doxorubicin, et kemoterapeutisk middel, der bruges til den kliniske behandling af tilbagevendende cancere, en hæmning af effluxen af ​​doxorubicin fra Hedgehog-responderende fibroblaster og en stigning i doxorubicinophobning i to forskellige cancerformer. cellelinjer, der er kendt for at udtrykke afvigende niveauer af Hedgehog-signalkomponenter.Ved hjælp af heterologe ekspressionssystem viste vi strengt, at ekspressionen af ​​human Ptc bidrog resistens over for væksthæmning af flere lægemidler, hvorfra kemoterapeutiske midler såsom doxorubicin, methotrexat, temozolomid og 5-fluorouracil.Resistens over for doxorubicin korreleret med Ptc-funktion, som vist ved hjælp af mutationer fra Gorlins syndrom-patienter, hvor den Ptc-medierede effekt på Hedgehog-signalering går tabt.Vores resultater viser, at Ptc er involveret i lægemiddeludstrømning og multilægemiddelresistens, og tyder på, at Ptc bidrager til kemoterapiresistens hos cancerceller.