Produkter

Vi har tidligere stødt på regulatoriske processer, hvor dihydrotestosteron (DHT) udøvede sin hæmmende effekt på parathyroidhormon-relateret protein (PTHrP) genundertrykkelse gennem østrogenreceptoren (ER)α, men ikke androgenreceptoren (AR), i brystkræft MCF-7-celler .Her undersøgte vi, om en sådan afvigende ligand-nuklear receptor (NR) interaktion er til stede i prostatacancer LNCaP-celler.Først bekræftede vi, at LNCaP-celler udtrykte store mængder AR ved ubetydelige niveauer af ERα/β eller progesteronreceptor.Både suppression af PTHrP og aktivering af prostataspecifikke antigengener blev observeret efter uafhængig administration af 17β-estradiol (E2), DHT eller R5020.I overensstemmelse med forestillingen om, at LNCaP AR mistede sin ligandspecificitet på grund af en mutation (Thr-Ala877), afslørede eksperimenter med siRNA rettet mod den respektive NR, at AR monopoliserede rollen som mediator af delt hormonafhængig regulering, som uvægerligt var forbundet med nuklear translokation af denne mutante AR.Mikroarray-analyse af genregulering af DHT, E2 eller R5020 viste, at mere end halvdelen af ​​generne nedstrøms for AR (Thr-Ala877) overlappede i LNCaP-cellerne.Af særlig interesse indså vi, at AR (vildtype [wt]) og AR (Thr-Ala877) var lige så ansvarlige for E2-AR-interaktionerne.Fluorescensmikroskopi-eksperimenter viste, at både EGFP-AR (wt) og EGFP-AR (Thr-Ala877) udelukkende var lokaliseret i kernen efter E2- eller DHT-behandling.Endvidere afslørede reporterassays, at nogle andre cancerceller udviste afvigende E2-AR (wt)-signalering svarende til den i LNCaP-cellerne.Vi postulerer heri tilstedeværelsen af ​​sammenfiltrede interaktioner mellem wt AR og E2 i visse hormonfølsomme cancerceller.